Nuestra salud en manos de la genómica

La base de las enfermedades genéticas se encuentra en nuestro ADN, y la herramienta clave para caracterizarlas lleva un tiempo con nosotros y poco a poco se va afianzando en la práctica clínica: la Secuenciación de Próxima Generación (NGS)

Nuestra salud en manos de la genómica

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Una de las cuestiones científicas más revolucionarias que se han descubierto en los últimos años es el conocimiento de que un gran número de las enfermedades conocidas hasta ahora surgieron como resultado de la aparición de la evolución biológica, propia de todos los sistemas vivos que habitan nuestro planeta, especialmente cuando los sistemas primitivos aprendieron a replicar su material genético para transmitir esa información a la descendencia de forma fidedigna; sin embargo, una de las particularidades que hace que este proceso sea tan especial es que no produce copias moleculares exactamente idénticas, sino que se introducen un puñado de cambios en la secuencia de ADN que generan esa variedad necesaria para que las especies y los individuos evolucionen. Como contrapartida, la generación de estos errores en la secuencia puede hacer que lo que anteriormente funcionaba de forma óptima en el organismo ahora no lo haga, provocando que un determinado proceso celular sea afectado y sus consecuencias se hagan visibles en forma de cualquiera de las enfermedades con componente genético que conocemos actualmente (recordemos que muchas enfermedades con factores genéticos implicados también poseen una fuerte influencia del ambiente, como el cáncer).

Con esta breve introducción donde hemos resumido en unas pocas líneas el origen de la evolución biológica queda patente que las enfermedades genéticas son un reflejo de nuestro propio genoma, por lo que conocer cuál es la mutación exacta que causa el problema nos puede ayudar a diagnosticar la enfermedad, caracterizarla en profundidad y, como fin último, tratarla adecuadamente. Desde que a finales del siglo pasado fueron surgiendo las principales técnicas de biología molecular, este proceso de diagnóstico genético de numerosas enfermedades se ha visto enormemente favorecido, hasta el punto de que hoy en día es una de las ramas de la biomedicina molecular más estudiadas y con la que se esperan conseguir grandes avances en la lucha contra estas enfermedades. Indudablemente la aparición de las tecnologías de Secuenciación de Próxima Generación (NGS, por sus siglas en inglés) tras la finalización del Proyecto Genoma Humano, un hito donde se consiguió al fin leer la secuencia completa del genoma humano, ha sido el detonante de la medicina de precisión y de cómo el conocimiento de nuestros propios genes puede ayudarnos a comprender mejor este tipo de anomalías de la evolución.

Cuando hablamos de enfermedades genéticas hay que hacer una distinción clara entre aquellos síndromes causados directamente por cambios en la secuencia génica de aquellas enfermedades con un importante carácter genético, pero que no explican la totalidad de sus causas. Para entender bien este matiz es preciso acudir a dos ejemplos que podemos encontrarnos en la vida real y que seguro van a disipar cualquier duda que pueda surgir. Por un lado, patologías como el síndrome de Down o la fibrosis quística resultan de una variación concreta en el ADN típico de una célula humana que ocasiona los daños característicos y por tanto conforman el cuadro diagnóstico de la enfermedad; en el caso del síndrome de Down se trata de una ganancia completa de un cromosoma 21 extra en todas las células del organismo, lo que conocemos técnicamente por trisomía, mientras que la fibrosis quística se origina por mutaciones en el gen CFTR, cuyo mal funcionamiento ocasiona los daños típicos de esta enfermedad. No existen, por tanto, otras causas ajenas que puedan contribuir a generar este tipo de enfermedades, algo que sí ocurre en patologías como el cáncer, ejemplo perfecto del segundo grupo de enfermedades. En este caso existen multitud de variantes genéticas descritas que provocan la aparición repentina de un proceso tumoral, lo que entra dentro de algunos tipos de cánceres hereditarios, aunque al mismo tiempo cada vez se describen una mayor cantidad de variantes de predisposición a contraer el tumor, esto es, la presencia de este tipo de mutaciones aumenta el riesgo de aparición de la enfermedad pero no es una consecuencia directa e irremediable, sino que existe una probabilidad ligeramente superior de contraerla. Como podremos suponer la importancia en este último grupo de enfermedades como el cáncer de detectar correctamente las posibles mutaciones patógenas es enorme, hasta el punto de que en un mismo paciente pueden existir subpoblaciones de células tumorales con diferente patrón mutacional que puedan determinar el avance del mismo a través del organismo y el daño que provoca.

Teniendo en cuenta todo esto se puede deducir claramente el porqué de la importancia de invertir en el desarrollo y la aplicación de la medicina de precisión y la genómica en la práctica clínica, para dirigir a la sociedad hacia un futuro donde el diagnóstico de muchas de las enfermedades que nos afectan se haga en primer lugar a través del análisis de nuestro genoma y todo lo que lo rodea. Para este cometido hoy en día ya contamos con la tecnología y las herramientas idóneas que puedan posibilitar este cambio de paradigma, como son las tecnologías de Next Generation Sequencing mencionadas anteriormente. Su principal ventaja respecto a los métodos previos es la paralelización y el alto rendimiento que presentan para leer millones de fragmentos cortos de ADN anteriormente generados al mismo tiempo, consiguiendo obtener la secuencia esperada en tiempos razonablemente cortos en función del tamaño del genoma (importante recalcar que la secuenciación del genoma humano, que sólo pudo realizarse con métodos clásicos de secuenciación, tardó más de 10 años en completarse). Este tipo de tecnologías están claramente en auge, con una gran diversidad de métodos y compañías dedicadas a múltiples aplicaciones, desde la propia detección de mutaciones patógenas hasta el ensamblado de nuevos genomas de seres vivos o la búsqueda de metagenomas con aplicaciones biotecnológicas interesantes, etc. Podemos clasificarlas en dos grandes grupos de métodos en función de sus características técnicas: por un lado, la secuenciación basada en lecturas cortas, basada como su propio nombre indica en leer fragmentos cortos de ADN y que es considerada como la tecnología con mayor rendimiento y precisión, aunque limitada para detectar grandes cambios en la estructura genómica; por otro lado, la secuenciación de lecturas largas, en la que los fragmentos son de varios miles de nucleótidos de longitud y son capaces de abarcar todo tipo de variantes estructurales, además de que son de gran utilidad para obtener ensamblajes de nuevos genomas, aunque con limitaciones en cuanto a la precisión de las bases detectadas. Estas dos tecnologías se reparten actualmente el mercado NGS, siendo claramente la favorita en la mayoría de proyectos el método de secuencias cortas por su mayor precisión, rendimiento y bajo coste, aunque el abaratamiento y la mejora de las tecnologías de secuencias largas está haciendo que se equilibre la balanza.

Una de las etapas clave en los análisis NGS es el procesamiento de la ingente cantidad de datos secuenciados para aportar un valor biológico e interesante acerca del estudio que se ha llevado a cabo, normalmente a través de un flujo de trabajo o pipeline típico consistente en: análisis de calidad de las muestras, mapeado o alineamiento de los fagmentos secuenciados respecto a un genoma de referencia, detección de variantes o polimosfirmos en dichos fragmentos alineados y, finalmente, la anotación biológica y potencial interpretación clínica de los cambios genéticos en función de su patogenicidad o implicación en determinados procesos biológicos. Todo este trabajo conlleva una ardua tarea a nivel técnico y computacional, por lo que se requiere de plataformas estandarizadas de análisis de datos que porporcionen un soporte a la comunidad genética clínica para facilitar todo el procesamiento bioinformático de los datos. En este sentido, en España se está trabajando con gran intensidad y están surgiendo iniciativas como la impulsada por DCSC para la creación e implementación de DeepNGS, una plataforma integral de análisis de datos de Secuenciación de Próxima Generación con un alto nivel de profundidad y que incorpora algoritmos muy interesantes de inteligencia artificial, accesible a través de deepngs.eu.

Como hemos visto la medicina de precisión tiene como pilar básico y fundamental el conocimiento de nuestro genoma y la detección de posibles variantes genéticas que puedan causar un daño celular considerable, ocasionando los síntomas típicos de cualquier enfermedad que conozcamos. Para ello sin duda contamos como sociedad con una de las tecnologías más revolucionarias de las últimas décadas, cuyos efectos beneficiosos podrán seguir viéndose mucho tiempo después de su desarrollo, a tenor de la alta cantidad de seres vivos que habitan nuestro planeta y de los que podemos obtener una ingente cantidad de conocimiento a través de sus genomas, como es la secuenciación de próxima generación o NGS. Uno de ellos, claro está, es el ser humano, la especie más inteligente que conocemos a día de hoy y la que posee los medios necesarios para mejorar la salud de todas las personas que, con mayor o menor frecuencia, han padecido, padecen y padecerán alguna enfermedad genética a lo largo de sus vidas.